Co víme o prvním ruském léku na koronavirus

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Naposledy změněno: 2023-12-17 03:50

Tablety Avivaviru mají být dodány do nemocnic v červnu.

První ruský lék na koronavirové onemocnění Avifavir získal schválení od ministerstva zdravotnictví. Vývojář léku slibuje, že první šarže svého léku pošle do nemocnic 11. června. Zjišťujeme, odkud se tyto žluté pilulky vzaly, na jakém principu lék funguje, jakými klinickými testy již prošel a zda lze s jistotou říci, že máme lék na COVID-19.

Odkud se to vzalo

Avifavir je obchodní název pro ruský lék vyvinutý ruským fondem přímých investic (RDIF) a skupinou společností ChemRar. Účinná látka léku však nebyla vynalezena v Rusku.

Jeho mezinárodní nechráněný název je favipiravir. Vyvinuli jej zaměstnanci japonské společnosti Toyama Chemical, dceřiné společnosti korporace FUJIFILM Pharmaceuticals.

Podle chemické struktury je favipiravir derivátem kyseliny 6‑fluor‑3‑oxo‑3, 4‑dihydropyrazin‑2‑karboxylové nebo pyrazinkarboxamidu. Během screeningu chemické knihovny zaměstnanci společnosti Toyama zjistili, že tato látka může působit proti viru chřipky: jakmile se favipiravir dostane do buněk infikovaných virem, přemění se na aktivovanou formu, která inhibuje aktivitu důležitého virového enzymu, RNA- závislá RNA polymeráza.

Pokud je RNA polymeráza vypnutá, viry chřipky ztrácejí schopnost tisknout svůj genetický materiál, RNA, do infikovaných buněk. V důsledku toho se zastaví produkce viru, který se již dostal do buněk. V tom spočívá jedinečnost léku – obvykle antivirotika dokážou virům zabránit pouze ve vstupu do buněk.

RNA-dependentní RNA-polymeráza je přítomna nejen v chřipkových virech, ale také ve všech RNA-virech. Navíc katalytická doména RNA polymerázy - to je název části molekuly, díky které může enzym v principu fungovat - je strukturována stejně u všech RNA virů. A protože se favipiravir přesně váže na katalytickou doménu RNA polymerázy, měli Japonci důvod považovat tuto látku za širokospektrální antivirotikum.

Zaměstnanci společnosti Toyama zaregistrovali favipiravir pod obchodním názvem Avigan a začali zkoumat aktivitu slibného léku na RNA viry od virů chřipky A a B po ebolu. Výsledky byly smíšené. Například v případě viru Ebola se ukázalo, že droga fungovala u opic, ale při aplikaci u lidí nebyl výsledek příliš působivý. Na jedné straně byla úmrtnost u 73 pacientů z Guineje, kteří dostávali favipiravir, nižší než u pacientů, kteří byli zkoušeni jinými prostředky. Na druhou stranu rozdíl nebyl tak velký – 42,5 procenta oproti 57,8 procenta – takže nelze zaručit, že se nejedná pouze o artefakt náhodného počítání, protože vzorek pacientů byl velmi malý. Guinejská vláda však tento lék schválila jako standardní léčbu viru Ebola.

V domovině drogy, v Japonsku, Avigan uspěl až v roce 2014 – a to pouze proti novým kmenům viru chřipky. Avigan nebyl použit proti sezónní chřipce.

Lék byl navíc schválen nejen proti „nové“chřipce, ale výhradně pro situace, kdy stávající antivirotika byla neúčinná – tedy jako poslední možnost. Za šest let od okamžiku schválení nenastala taková situace ani jednou, takže v rámci skutečné chřipkové epidemie nebyl lék nikdy použit.

Přehled 29 klinických studií (4 299 účastníků), z nichž šest byly studie fáze 2 a 3 (již hodnotící účinnost léku), zjistil, že favipiravir „prokazuje příznivý bezpečnostní profil“s 0,4 procenty závažných vedlejších účinků. Problémy s bezpečností léku však stále přetrvávají.

Japonští vědci, kteří studovali vyhlídky použití léku na těžkou chřipku, zdůraznili, že Avigan je kontraindikován u těhotných žen: lék měl teratogenní a embryotoxické účinky na zvířata. Mezi další možné problémy patří snížená chuť k jídlu, nevolnost, zvracení, zvýšená koncentrace kyseliny močové v krvi (hyperurikémie) a poškození jater.

Favipiravir a COVID-19

V březnu 2020 Zhang Xinmin, ředitel Národního centra pro rozvoj biotechnologií, které je součástí čínského ministerstva zdravotnictví, uvedl, že favipiravir „prokázal dobrou klinickou účinnost proti novému koronavirovému onemocnění (COVID-19). Podle alespoň jedné otevřené, nerandomizované studie se 35 čínských pacientů s koronavirovým onemocněním, kteří dostávali favipiravir (studie neuvedla, o jaký lék se jednalo - původní Avigan nebo čínský lék se stejnou účinnou látkou), se rychleji zotavilo a trpělo méně komplikací než 45 pacientů, kteří byli léčeni jinými léky (lopinavir a ritonavir).

Účinnost léku proti COVID-19 je v současné době hodnocena v klinických studiích v Japonsku. Dne 9. dubna společnost FUJIFILM oznámila zahájení druhé fáze klinických studií Avigan, které se budou konat ve Spojených státech, a do kterých se zapojí 50 pacientů s koronavirovým onemocněním. Podle některých zahraničních údajů byl v dubnu až květnu favipiravir testován v dalších 16 klinických studiích, neexistuje však jediná dokončená klinická studie, která by ukázala, že favipiravir nebo Avigan jsou účinné proti koronavirovému onemocnění.

Ruská droga

Jakýkoli lék se skládá z účinné látky a plniva (hotové lékové formy). Ruské antivirotikum obsahuje stejnou účinnou látku jako japonský lék – tedy 200 miligramů favipiraviru v jedné tabletě. Stejně jako v rozhovoru s „N + 1“, na který upozornil zástupce ruského fondu přímých investic Arsenij Palagin, je plnivo ruské drogy vlastní. Pokyny říkají, že pomocné látky zahrnují mikrokrystalickou celulózu, sodnou sůl kroskarmelózy, koloidní oxid křemičitý, stearát hořečnatý a povidon K-30. Doba patentové ochrany původnímu japonskému Aviganu vypršela v roce 2019, takže lék lze považovat za legálně vyráběné generikum.

Ruské klinické studie Avifaviru také ještě nejsou dokončeny. Dokončena pouze první a druhá fáze multicentrické randomizované studie, potvrzuje partner "N + 1" z RDIF. První fáze zahrnovala 60 osob - 20 z nich bylo zařazeno do kontrolní skupiny, která byla léčena standardními metodami. Údaje o věkovém složení a závažnosti stavu subjektů nebyly zveřejněny.

Zde je to, co sami vývojáři hlásí o výsledcích těchto testů:

• nové vedlejší účinky kromě těch, které Japonci zaznamenali před mnoha lety, neodhalili;
• po čtyřech dnech léčby mělo 65 procent lidí v experimentální skupině negativní test na koronavirus (v kontrolní skupině bylo takových případů asi 30 procent);
• po třech dnech se 68 procent lidí z experimentální skupiny vrátilo k normální teplotě (u kontroly se to stalo šestý den).

Ministerstvo zdravotnictví schválilo zahájení třetí fáze zkoušek Avifaviru 1. května 2020. V této etapě se bude muset podle údajů na webu Státního registru léčiv zapojit celkem 390 lidí. Stejná data ukazují, že favipiravir testují další dvě ruské společnosti: Drugs Technology (součást skupiny R-Pharm) a Promomed. Obě společnosti začaly testovat na konci května.

Přestože testy nebyly dokončeny a jsou známy pouze dílčí údaje o účinnosti, Ministerstvo zdravotnictví povolilo registraci léku s předstihem - podle zrychleného postupu přijatého podle nařízení vlády RF ze dne 3. dubna 2020 č. 441 Tato vyhláška říká, že „snížení objemu vyšetření“je přípustné „v podmínkách hrozby vzniku a odstranění mimořádné události“.

Výrobce tedy již slibuje, že první várky tablet do nemocnic doveze do konce příštího týdne.

V návodu k léku se píše, že byl „připraven na základě omezeného množství klinických údajů o užívání léku a bude doplněn, jakmile budou k dispozici nová data“. Kontraindikace však již byly zjištěny. Stejně jako v případě japonského Aviganu jde o plánování těhotenství, těhotenství a období kojení - generikum je také potenciálně teratogenní. Pacienti s dnou a hyperurikémií by měli užívat lék s opatrností. Kromě toho byl seznam kontraindikací ruského generika doplněn o přecitlivělost na účinnou látku, věk do 18 let, těžké selhání jater a ledvin.

Lék nebude dodáván do lékáren: podle pokynů lze lék používat pouze v nemocnicích.

Jaký je konečný výsledek

Avifavir je generický lék Favipiraviru, který má odlišný mechanismus účinku a prochází klinickými testy v Rusku i v zahraničí.

Výsledky průběžných klinických studií ukazují, že lék je slibný: bylo možné určit terapeutický účinek, soudě podle prohlášení vývojářů, na těch malých vzorcích, které se jim podařilo otestovat. Ale dokud nebudou dokončeny klinické studie a jejich výsledky nebudou publikovány v recenzovaných mezinárodních časopisech, nemůžeme si být zcela jisti, že Avifavir skutečně pomáhá proti onemocnění koronavirem. Tisková služba ChemRar, vývojáře léku, v době zveřejnění tohoto textu na otázky N + 1 neodpověděla.

Nyní nemáme léky, které by cíleně a účinně působily proti viru SARS - CoV - 2. Všichni žadatelé o tento titul jsou nyní látky známé před vznikem nového koronaviru, které v klinických studiích (které právě začaly) trvale vykazovaly určitý pozitivní účinek s řadou omezení. Právě teď jsou dva.

Prvním je Remdesivir, který se na titulní stránky dostal v květnu, lék, který byl ještě před epidemií COVID-19 určen k léčbě jiné koronavirové infekce, blízkovýchodního respiračního syndromu (MERS). Americký regulátor schválil klinické použití Remdesiviru, aniž by čekal na formální ukončení lékových studií - přítomnost stabilního účinku v předběžných výzkumných datech přesvědčila lékařské úředníky. Tato situace byla srovnávána s včasnou registrací AZT, prvního léku proti HIV.

Zároveň si Remdesivir nikdy nenárokoval status „stříbrné kulky“: testy ukázaly, že lidem se závažnými příznaky – kteří potřebují umělou plicní ventilaci, nemůže pomoci, a těm s lehčími příznaky zkracuje dobu nemoc do čtyř dnů. Mnoho dalších účinků – například snížení úmrtnosti na onemocnění ve srovnání s jinými léky – se v těchto studiích neprokázalo se statistickou významností. Vzorek studií Remdesivir, o kterých koncem května informoval New England Journal of Medicine, byl 1059 lidí.

Elena Verbitskaya Vedoucí katedry biomedicínské statistiky Petrohradské státní lékařské univerzity pojmenované po akademikovi I. P. Pavlovovi.

60 předmětů – je to hodně nebo málo?

Počet subjektů potřebných k testování účinnosti léku se vypočítá pomocí speciálních vzorců, které berou v úvahu mnoho proměnných: například charakteristiky ukazatelů, které je třeba vzít v úvahu, jejich rozšíření, úroveň odchylky od indikátory kontrolní skupiny, které budou považovány za klinicky významné.

Jsou přiřazeny indikátory, které budou zohledněny při zkouškách. Tou hlavní je zpravidla úmrtnost. V případě respiračních infekcí se používají integrální indikátory, které berou v úvahu například počet dní s horečkou, dobu na jednotce intenzivní péče nebo jednotky intenzivní péče, na umělé ventilaci a kašel. Všechny se převedou na body podle určitého vzorce a poté se body experimentální skupiny porovnají s body kontrolní skupiny.

Pro nějaký výzkum bude stačit 20 subjektů. Někomu jsou 2000 málo.

Před klinickými zkouškami mohou být provedeny pilotní studie v malých skupinách. Nezřídka dochází k situaci, kdy efekt zjištěný na skupině několika desítek lidí následně „eroduje“ve velkých skupinách.

Favipiravir, stejně jako Remdesivir, nebyl původně vyvinut jako lék speciálně proti novému koronaviru. Lék byl před mnoha lety - natolik, že patent na něj již vypršel - upraven pro léčbu chřipky (zcela nové viry, nikoli sezónní onemocnění) a testován proti virům Ebola a Zika.

Ano, zdá se, že ruským vědcům se podařilo zachytit účinek jeho použití při léčbě COVID-19 – zatím však na malém vzorku 60 lidí chybí podrobné informace o způsobu jeho výběru a složení.

Takže se zdá, že máme prášky. A abyste se ujistili, že jde skutečně o lék, budete si muset ještě chvíli počkat.

Koronavirus. Počet nakažených:

243 093 598

ve světě

8 131 164

v Rusku Zobrazit mapu