"Hlavní věcí pro život je smrt": rozhovor s epigenetikem Sergejem Kiselyovem

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Naposledy změněno: 2023-12-17 03:50

O myších, prodloužení života a vlivu prostředí na náš genom a budoucnost lidstva.

Sergey Kiselev - doktor biologických věd, profesor a vedoucí Epigenetické laboratoře na Vavilovově institutu obecné genetiky Ruské akademie věd. Ve svých veřejných přednáškách hovoří o genech, kmenových buňkách, mechanismech epigenetické dědičnosti a biomedicíně budoucnosti.

Lifehacker mluvil se Sergejem a zjistil, jak nás prostředí a náš genom ovlivňuje. A také jsme se dozvěděli, jaký biologický věk nám příroda přiřazuje, co to znamená pro lidstvo a zda pomocí epigenetiky dokážeme předpovídat naši budoucnost.

O epigenetice a jejím dopadu na nás

Co je genetika?

Původně genetika byla pěstování hrachu Gregorem Mendelem v 19. století. Zkoumal semena a snažil se pochopit, jak dědičnost ovlivňuje například jejich barvu nebo zvrásnění.

Dále se vědci začali na tyto hrášky nejen dívat zvenčí, ale také lezli dovnitř. A ukázalo se, že dědičnost a projev této nebo té vlastnosti je spojen s buněčným jádrem, zejména s chromozomy. Pak jsme se podívali ještě hlouběji, dovnitř chromozomu, a viděli jsme, že obsahuje dlouhou molekulu deoxyribonukleové kyseliny - DNA.

Pak jsme předpokládali (a později dokázali), že je to molekula DNA, která nese genetickou informaci. A pak si uvědomili, že v této molekule DNA jsou ve formě určitého textu zakódovány geny, což jsou informační dědičné jednotky. Dozvěděli jsme se, z čeho jsou vyrobeny a jak mohou kódovat různé proteiny.

Pak se zrodila tato věda. To znamená, že genetika je dědičnost určitých vlastností v řadě generací.

- Co je to epigenetika? A jak jsme přišli na to, že samotná genetika k pochopení struktury přírody nestačí?

Vlezli jsme dovnitř buňky a uvědomili jsme si, že geny jsou spojeny s molekulou DNA, která se jako součást chromozomů dostává do dělících se buněk a je zděděna. Ale člověk se přece také objevuje jen z jedné buňky, ve které je 46 chromozomů.

Zygota se začne dělit a po devíti měsících se náhle objeví celý člověk, ve kterém jsou přítomny stejné chromozomy. Navíc jsou v každé buňce, kterých je v těle dospělého asi 10.¹⁴… A tyto chromozomy mají stejné geny, jaké byly v původní buňce.

To znamená, že původní buňka - zygota - měla určitý vzhled, dokázala se rozdělit na dvě buňky, pak to udělala ještě několikrát a pak se její vzhled změnil. Dospělý jedinec je mnohobuněčný organismus tvořený velkým počtem buněk. Ty jsou organizovány do komunit, které nazýváme tkaniny. A oni zase tvoří orgány, z nichž každý má soubor individuálních funkcí.

Buňky v těchto komunitách jsou také různé a plní různé úkoly. Například krevní buňky se zásadně liší od vlasů, kůže nebo jaterních buněk. A neustále se dělí – například vlivem agresivního prostředí nebo proto, že tělo prostě potřebuje obnovu tkání. Například za celý život ztratíme 300 kg epidermis - naše kůže jednoduše opadá.

A během opravy jsou střevní buňky nadále střevními buňkami. A kožní buňky jsou kožní buňky.

Buňky, které tvoří vlasový folikul a vedou k růstu vlasů, se náhle nestanou krvácející ranou na hlavě. Buňka se nemůže zbláznit a říct: "Teď jsem krev."

Genetická informace v nich je ale stále stejná jako v původní buňce – zygotě. To znamená, že všechny jsou geneticky totožné, ale vypadají odlišně a plní různé funkce. A tato jejich rozmanitost se dědí i v dospělém organismu.

Právě tomuto druhu dědičnosti, supragenetickému, který je nad genetikou nebo mimo ni, se začalo říkat epigenetika. Předpona „epi“znamená „ven, nahoře, více“.

Jak vypadají epigenetické mechanismy?

Existují různé typy epigenetických mechanismů – budu mluvit o dvou hlavních. Ale jsou i další, neméně důležité.

První je standard dědičnosti sbalení chromozomů během buněčného dělení.

Poskytuje čitelnost určitých fragmentů genetického textu sestávajícího z nukleotidových sekvencí kódovaných čtyřmi písmeny. A v každé buňce je dvoumetrový řetězec DNA skládající se z těchto písmen. Problém je ale v tom, že je těžké to zvládnout.

Vezměte obyčejnou dvoumetrovou tenkou nit, zmačkanou do jakési struktury. Je nepravděpodobné, že zjistíme, kde se který fragment nachází. Můžete to vyřešit takto: naviňte nit na cívky a položte je na sebe do dutin. Tato dlouhá nit se tak zhutní a zcela jasně poznáme, který její fragment je na které cívce.

Toto je princip balení genetického textu do chromozomů.

A pokud potřebujeme získat přístup k požadovanému genetickému textu, můžeme jen trochu rozvinout cívku. Samotné vlákno se nemění. Je však navinuta a položena tak, aby umožnila specializované buňce přístup k určité genetické informaci, která je obvykle na povrchu cívky.

Pokud buňka plní funkci krve, pak bude pokládání nitě a závitů stejné. A například u jaterních buněk, které plní úplně jinou funkci, se styling změní. A to vše se bude dědit v řadě buněčných dělení.

Dalším dobře prostudovaným epigenetickým mechanismem, o kterém se nejvíce mluví, je metylace DNA. Jak jsem řekl, DNA je dlouhá polymerní sekvence, dlouhá asi dva metry, ve které se opakují čtyři nukleotidy v různých kombinacích. A jejich odlišná sekvence určuje gen, který může kódovat nějaký druh proteinu.

Je to smysluplný fragment genetického textu. A z práce řady genů se formuje funkce buňky. Můžete si vzít například vlněnou nit – vykoukne z ní spousta chlupů. A právě v těchto místech se nacházejí methylové skupiny. Vyčnívající methylová skupina neumožňuje navázání enzymů syntézy, což také činí tuto oblast DNA méně čitelnou.

Vezměme si frázi „nemůžete mít slitování k popravě“. Máme tři slova – a v závislosti na uspořádání čárek mezi nimi se význam bude měnit. To samé je s genetickým textem, jen místo slov - geny. A jedním ze způsobů, jak pochopit jejich význam, je navinout je určitým způsobem na cívku nebo umístit methylové skupiny na správná místa. Pokud je například „provést“uvnitř cívek a „promiňte“je mimo, bude buňka moci používat pouze význam „smiluj se“.

A pokud je vlákno navinuto jinak a slovo "execute" je nahoře, pak dojde k popravě. Buňka si tyto informace přečte a zničí se.

Buňka má takové programy sebezničení a jsou nesmírně důležité pro život.

Existuje také řada epigenetických mechanismů, ale jejich obecným významem je umístění interpunkčních znamének pro správné čtení genetického textu. To znamená, že sekvence DNA, samotný genetický text, zůstává stejný. Ale v DNA se objeví další chemické modifikace, které vytvoří syntaktický znak bez změny nukleotidů. Ten bude mít prostě trochu jinou methylovou skupinu, která v důsledku výsledné geometrie bude trčet na stranu závitu.

V důsledku toho vzniká interpunkční znaménko: "Nemůžete být popraveni, (koktáme, protože je zde methylová skupina), abychom se slitovali." Objevil se tedy další význam stejného genetického textu.

Pointa je toto. Epigenetická dědičnost je typ dědičnosti, který nesouvisí se sekvencí genetického textu.

Zhruba řečeno, je epigenetika nadstavbou nad genetikou?

To opravdu není nadstavba. Genetika je pevný základ, protože DNA organismu se nemění. Ale buňka nemůže existovat jako kámen. Život se musí přizpůsobit svému prostředí. Proto je epigenetika rozhraním mezi rigidním a jednoznačným genetickým kódem (genomem) a vnějším prostředím.

Umožňuje nezměněnému zděděnému genomu přizpůsobit se vnějšímu prostředí. Navíc to není jen to, co obklopuje naše tělo, ale také každá sousední buňka pro jinou buňku v nás.

Existuje příklad epigenetického vlivu v přírodě? Jak to vypadá v praxi?

Existuje řada myší - aguti. Vyznačují se světle červenorůžovou barvou srsti. A také tato zvířata jsou velmi nešťastná: od narození začínají onemocnět cukrovkou, mají zvýšené riziko obezity, brzy se u nich rozvinou onkologická onemocnění a nežijí dlouho. Je to dáno tím, že do oblasti genu „agouti“byl zabudován určitý genetický prvek a vytvořil takový fenotyp.

A na začátku roku 2000 provedl americký vědec Randy Girtl zajímavý experiment na této linii myší. Začal je krmit rostlinnou stravou bohatou na metylové skupiny, tedy kyselinu listovou a vitamíny skupiny B.

Výsledkem bylo, že potomkům myší vychovaných na dietě s vysokým obsahem určitých vitamínů srst zbělela. A jejich váha se vrátila do normálu, přestali trpět cukrovkou a brzy zemřeli na rakovinu.

A jaké bylo jejich uzdravení? Skutečnost, že došlo k hypermetylaci genu aguti, což vedlo ke vzniku negativního fenotypu u jejich rodičů. Ukázalo se, že to lze napravit změnou vnějšího prostředí.

A pokud budou budoucí potomci podporováni stejnou stravou, zůstanou stejně bílí, šťastní a zdraví.

Jak řekl Randy Girtle, toto je příklad toho, že naše geny nejsou osud a můžeme je nějak ovládat. Kolik je ale stále velkou otázkou. Zvlášť když jde o člověka.

Existují příklady takového epigenetického vlivu prostředí na člověka?

Jedním z nejznámějších příkladů je hladomor v Nizozemsku v letech 1944-1945. Byly to poslední dny fašistické okupace. Poté Německo na měsíc odřízlo všechny trasy pro rozvoz jídla a desetitisíce Nizozemců zemřely hlady. Ale život šel dál – někteří lidé byli v tom období ještě počati.

A všichni trpěli obezitou, měli sklony k obezitě, cukrovce a zkrácení délky života. Měli velmi podobné epigenetické modifikace. To znamená, že práce jejich genů byla ovlivněna vnějšími podmínkami, konkrétně tím krátkodobým hladověním u rodičů.

Jaké další vnější faktory mohou ovlivnit náš epigenom takovým způsobem?

Ano, vše ovlivňuje: snědený kousek chleba nebo plátek pomeranče, vykouřená cigareta a víno. Jak to funguje, je jiná věc.

S myšmi je to jednoduché. Zvlášť když jsou známé jejich mutace. Lidé se mnohem obtížněji studují a výzkumná data jsou méně spolehlivá. Ale stále existují nějaké korelační studie.

Například existovala studie, která zkoumala metylaci DNA u 40 vnoučat obětí holocaustu. A vědci ve svém genetickém kódu identifikovali různé oblasti, které korelovaly s geny odpovědnými za stresové stavy.

Ale opět se jedná o korelaci na velmi malém vzorku, ne o kontrolovaný experiment, kde jsme něco provedli a získali určité výsledky. Znovu se však ukazuje: vše, co se nám děje, nás ovlivňuje.

A pokud se o sebe budete starat, zvláště v mládí, můžete minimalizovat negativní vlivy vnějšího prostředí.

Když tělo začne blednout, dopadne to hůř. I když existuje jedna publikace, kde se píše, že to možné je, a v tomto případě s tím můžeme něco udělat.

Dotkne se změna životního stylu člověka jeho a jeho potomků?

Ano, a existuje pro to spousta důkazů. To jsme my všichni. Skutečnost, že je nás sedm miliard, je důkazem. Například očekávaná délka lidského života a jeho počty se za posledních 40 let zvýšily o 50 % díky tomu, že potraviny se obecně staly dostupnějšími. To jsou epigenetické faktory.

Již dříve jste zmínil negativní důsledky holocaustu a hladomoru v Nizozemsku. A co má pozitivní vliv na epigenom? Standardní rada je vyvážit jídelníček, vysadit alkohol a tak dále? Nebo je tam něco jiného?

Nevím. Co znamená nutriční nerovnováha? Kdo přišel s vyváženou stravou? Co v současnosti hraje v epigenetice negativní roli, je nadbytečná výživa. Přejídáme se a tloustneme. V tomto případě 50 % jídla vyhodíme do koše. To je velký problém. A nutriční rovnováha je čistě obchodní rys. Tohle je komerční kachna.

Prodloužení života, terapie a budoucnost lidstva

Můžeme použít epigenetiku k předpovědi budoucnosti člověka?

Nemůžeme mluvit o budoucnosti, protože neznáme ani přítomnost. A předpovídat je stejné jako hádat na vodě. Ani na kávové sedlině.

Každý má svou vlastní epigenetiku. Ale pokud mluvíme například o délce života, pak existují obecné vzorce. Zdůrazňuji – pro dnešek. Protože jsme si nejprve mysleli, že dědičné znaky jsou pohřbeny v hrachu, pak v chromozomech a nakonec - v DNA. Ukázalo se, že přeci jen ne ve skutečnosti v DNA, ale spíše v chromozomech. A nyní dokonce začínáme říkat, že na úrovni mnohobuněčného organismu, s přihlédnutím k epigenetice, jsou znaky již pohřbeny v hrachu.

Znalosti se neustále aktualizují.

Dnes existuje něco jako epigenetické hodiny. To znamená, že jsme vypočítali průměrný biologický věk člověka. Ale dnes to udělali za nás po vzoru moderních lidí.

Vezmeme-li osobu včerejška - toho, kdo žil před 100-200 lety - pro něj mohou být tyto epigenetické hodiny úplně jiné. Ale nevíme jaké, protože tito lidé už tam nejsou. Nejedná se tedy o univerzální věc a s pomocí těchto hodinek si nedokážeme spočítat, jaký bude člověk budoucnosti.

Takové prediktivní věci jsou zajímavé, zábavné a samozřejmě nezbytné, protože dnes dávají do ruky nástroj - páku, jako u Archiméda. Ale zatím neexistuje žádný opěrný bod. A teď sekáme pákou doleva a doprava a snažíme se pochopit, co se z toho všeho dá naučit.

Jaká je délka života člověka podle metylace DNA? A co to pro nás znamená?

Pro nás to znamená pouze to, že maximální biologický věk, který nám dnes příroda nadělila, je zhruba 40 let. A skutečný věk, který je pro přírodu produktivní, je ještě nižší. proč tomu tak je? Protože nejdůležitější pro život je smrt. Pokud organismus neuvolní prostor, území a potravní oblast pro novou genetickou variantu, povede to dříve nebo později k degeneraci druhu.

A my, společnost, napadáme tyto přirozené mechanismy.

A poté, co tato data obdržíme nyní, za několik generací budeme moci provést novou studii. A určitě uvidíme, že náš biologický věk poroste ze 40 na 50 nebo dokonce na 60. Protože si sami vytváříme nové epigenetické podmínky – jako to udělal Randy Girtl s myší. Naše srst se bělí.

Ale stále musíte pochopit, že existují čistě fyziologická omezení. Naše cely jsou plné odpadků. A během života se v genomu hromadí nejen epigenetické, ale i genetické změny, které s věkem vedou ke vzniku nemocí.

Je proto nejvyšší čas zavést tak důležitý parametr, jakým je průměrná délka zdravého života. Protože nezdravé může být dlouhé. U některých to začíná docela brzy, ale na drogách se tito lidé mohou dožít až 80 let.

Někteří kuřáci žijí 100 let a lidé, kteří vedou zdravý životní styl, mohou zemřít ve 30 letech nebo vážně onemocnět. Je to jen loterie nebo je to všechno o genetice či epigenetice?

Pravděpodobně jste slyšeli vtip, že opilci mají vždy štěstí. Mohou spadnout i z dvacátého patra a nerozbijí se. Samozřejmě to může být. O tomto případu se ale dozvídáme jen od těch opilců, kteří přežili. Většina havaruje. Tak je to i s kouřením.

Jsou totiž lidé, kteří jsou kvůli konzumaci cukru náchylnější například k cukrovce. Kamarádka je 90 let učitelka a jí cukr po lžičkách a krevní testy má v normě. Rozhodla jsem se ale vzdát sladkého, protože mi začala stoupat hladina cukru v krvi.

Každý jedinec je jiný. K tomu je potřeba genetika – pevný základ, který přetrvává veškerý život ve formě DNA. A epigenetika, která umožňuje tomuto velmi přímočarému genetickému základu přizpůsobit se svému prostředí.

U některých je tento genetický základ takový, že jsou zpočátku naprogramováni k tomu, aby byli na něco citlivější. Ostatní jsou stabilnější. Je možné, že s tím má něco společného epigenetika.

Může nám epigenetika pomoci vytvořit drogy? Například z deprese nebo alkoholismu?

Fakt nechápu jak. Došlo k události, která zasáhla statisíce lidí. Vzali několik desítek tisíc lidí, analyzovali a zjistili, že poté s určitou matematickou pravděpodobností něco mají, něco ne.

Je to jen statistika. Dnešní výzkum není černobílý.

Ano, nacházíme zajímavé věci. Například jsme zvýšili methylové skupiny rozptýlené po celém genomu. No a co? Ostatně nemluvíme o myši, o jediném problematickém genu, o kterém předem víme.

Proto dnes nelze hovořit o vytvoření nástroje pro cílené ovlivnění epigenetiky. Protože je ještě rozmanitější než genetika. Pro ovlivnění patologických procesů, například nádorových, se však v současnosti zkoumá řada terapeutických léků ovlivňujících epigenetiku.

Existují nějaké epigenetické úspěchy, které se již používají v praxi?

Můžeme vzít vaši tělesnou buňku, jako je kůže nebo krev, a vytvořit z ní buňku zygoty. A z toho se dostanete sami. A pak je tu klonování zvířat – to je přece změna epigenetiky s nezměněnou genetikou.

Co byste jako epigenetik mohl dát čtenářům Lifehackeru?

Žijte pro své potěšení. Rádi jíte jen zeleninu – jezte jen ji. Pokud chcete maso, snězte ho. Hlavní je, že uklidňuje a dává naději, že vše děláte správně. Musíte žít v harmonii sami se sebou. To znamená, že musíte mít svůj vlastní individuální epigenetický svět a dobře jej ovládat.